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    世纪长青—— 阿司匹林在心脑血管病的应用综述
   
阿司匹林(ASA)1857年在法国合成,用于抗风湿治疗,疗效优于水杨酸. 刺激性较小.1897年为德国拜耳药厂生产并推向市场。由于其良好解热、镇痛、消炎和抗风湿作用.很快风靡于世界.后发现ASA作为悬雍垂切除术镇痛剂.具有双香豆素样抗凝血作用,使术后出血增加。1948年在400例心血管病(CVD)使用ASA治疗,结果无一例发生冠脉栓塞.由此更加受到人们青睐,掀起ASA研究和应用热潮 ASA已经受了110余年临床考验和涌现大量新药的挑战.更加根深叶茂,世纪长青,独领风骚。
1 ASA在心脑血管病(CVD)研究应用
ASA作为CVD临床用药已有半个多世纪了,大量临床实践和循证医学(EBM)奠定了ASA在CVD治疗中基石地位。ASA作为一级预防分析表明,CVD危险因素越多,风险越大的人群获益越大,建议在1O年内CHD风险为6%~10%人群,应进行ASA一级预防。许多国家CVD诊治指南将ASA 100mg·d-1 作为稳定心绞痛(S-AP)、MI,心衰(HF)、经皮冠脉介人治疗(PCI)、外周血管病的二级预防。当需立即进行抗栓治疗(如急性冠脉综合症[ACS]AMI,不稳定心绞痛[U-AP ]TIA、卒中等)可用ASA或ASA与其它抗栓药进行联合治疗。
2 ASA在心脑血管病防治药理作用
2.1 抗血小板(PLT)作用
ASA是当前使用最广泛的有效抗PLT凝集药物,主要使PLT内“环氧合酶”(cox)不可逆失活,阻断PLT内花生四烯酸(AA)向前列腺素(PG)和血栓素A2 (Tx—A2 )转化,拮抗血小板凝集反应(PA)和血栓形成,ASA po.后在胃肠道迅速吸收,po ASA
300mg 10~20min即可使血药达峰浓度, T1/2为20-30min生物利用度为40%~50%.ASA对PLT活性抑制率为63.9%,对红细胞聚集抑制率为45%,红细胞变形指数为57.7%.
2.2 抗凝血溶栓作用
ASA抑制TX- A2和纤维蛋白生成,影响凝血酶原生成途径,同时降低抗凝血酶Ⅳ的消耗,抑制凝血酶诱导PLT活性和炎性介质,CD40L表达,提高机体抗凝血功能。ASA 65mg·d可增加纤维蛋白溶解,尤其在偏碱性情况下使溶纤作用迅速发生,大剂量ASA(50Omg·d-1)可抑制凝血酶一系列代谢过程,使深静脉血栓(DVA)危险性下降26%,使肺栓塞发生率由2.7%降至1%。特别是ASA与肝素、氯吡格雷联用,使多项血凝指标在治疗前后发生明显变化。凝血酶原时间(PT)治疗前为l0.8 min,治疗后为14.7min,活化部分凝血酶时间(Aptt) 分别为29.5s和37.2s,X因子活性(Xa)分别为4.71和3.29,纤维蛋白分解产物(%)分别为17.2和34.6(P均<0.05),表明ASA抑制PLT活性,提高纤溶蛋白活性,延长凝血时间,调节血脂改善血液高凝状态,防止血栓形成,有利于CVD防治 。
2.3 抗炎作用
代谢综合症(MS)及CVD发生和发展与炎症密切相关,人体内非自然状态,如病毒或其它致病微生物感染,高胆固醇血症、高血糖、吸烟酗酒等所致炎症反应,均可能在MS和CVD形成或发展中起促进作用。AHA(美国心脏协会)宣布1998年心脏病学十大进展中,认为ASA作为廉价的OTC药物。有助于防治MI,中风和血栓形成。
2.4 对血管保护作用
有9.8万例血管高危患者在百余项试验随机分析表明。ASA长期应用.使严重CVE联合终点发生率下降25%(其中非致死性MI下降33%.非致死性卒中下降25%,使血管事件下降17%)。在8.6万CVD高危患者抗栓试验.po ASA使CVE发生率下降l5%,MI和CHD死亡总体下降23%(其中有CVD病史者CVE下降3l%,有糖尿病[DM]病史者CVE下降27%,有高血压病史者CVE下降24%)。综合分析表明ASA使每年预测CVE<1%患者发生MI和CHD死亡危险降低26%.使每年预测CVE l%~3%患者MI和CHD死亡危险下降3O% .使每年预测CVE>3%患者MI和CHD死亡危险下降35%,因而建议ASA应用于lO年CVE的危险>10%患者,进行性动脉硬化CVD患者一、二级预防。
3 ASA在心血管病应用
3.1 AMI(急性心肌梗死)
ASA广泛用于AMI治疗, 可有效保护靶器官,ASA162.5mg·d-1*30d使AMI死亡率下降2l%,使再梗死、脑卒中的危险性下降50%,且此效益可持续多时,AMI老年(平均>65岁)患者100例.用ASA治疗30d,死亡率较未用ASA患者下降10%,住院天数分别为9.1和l0.2。AMI 388例在常规治疗基础上分为A组189例.加服ASA 75 mg·d-1.B组l99例常规治疗对照.疗程2个月,结果A组死亡l4例(74%),B组死亡35例(17.6%),AMI 17187例在发作24h内使用ASA162.5 mg·d-1,治疗1个月后使CVD死亡率下降23%.非致命栓塞和卒中发生率下降50%.且不增加消化道出血和卒中出血发生率
3.2 心衰(HF)
ASA用于慢性心衰(CHF)防治存在争议:曾认为ASA抑__制COX—I使前列环素(PGI2 )含量下降,引起血管收缩,而加重心肌缺血.并可能使血中非蛋白氮(NPN),肌酐(Cr)尿酸水平升高和钠水潴留;但大量临床实践证明小剂量ASA除有效阻
断致血管收缩的TX—A2合成外,并不影响PG I2生成,并通过抑制受体ET-I、PDGF受体表达和增强eNOS功能抑制血管内膜增殖,减少血管阻力,改善心肌供血。
3.3 高血压(HBP)
曾认为HBP患者易发生出血意外,服用ASA可加重出血的危险性.因而视ASA是HBP 治疗禁忌用药,但大量临床实践和EBM证明:适量ASA可降低HBP的危险性,使CHD发病率下降25% 。高血压最佳治疗试验(HOT)历时5年证明小剂量ASA对HBP防治安全有效.对高危HBP患者的治疗效益远远大于风险。在18790例HBP患者在常规治疗基础上分为两组,A组9399例po ASA 75 mg·d-1,B组9391例常规治疗对照,随访3.8年,结果A组平均收缩压(SBP)(KPa)为16,对照组为l8.7,舒张压(DBP)分别为l1.01和ll.3.A 组严重心血管意外事件, 较对照组下降15(P<O.O1尤其对轻度HBP效益更佳.ASA 用于SBP<130mmHg患者CVE发生相对危险(RR)为O.59,但用于SBP在l30~145mmHg患者,使CVE发生RR为0.68.小剂量ASA作为HBP二级预防使CVE发生危险性下降30% ,现在,许多HBP治疗指南中ASA被重点推荐使用。
3.4 心绞痛(AP)
ASA对不稳定心绞痛(U-AP)和稳定心绞痛(S-AP)均有较好疗效。
3.5 急性冠状动脉综合症(ACS)
ASA在ACS防治中有确切疗效.
3.6 动脉硬化(AS)
ASA通过阻断TX—A2合成,提高eNOS活性,抑制ET-Ⅰ分泌,减少脂质过氧化,改善血液流变性和保护血管内皮完整性,达到阻止AS形成和发展。
3.7 对血管介入治疗作用
血管介入治疗术后TX—A2和8-epi—PGFIc水平明显升高.其与血栓栓塞和术后再狭窄密切相关。ASA通过作用血管内皮细胞,抑制ET—I和丙二醛(MDA)分泌,增强eNOS活性,抑制血小板衍生生长因子(PDGF)受体表达,防止血管内膜增生,保护血管内皮完整性,防止血管再狭窄,并通过影响PG和NF—KB活性.阻止骨髓源性网状细胞的成熟。抑制炎性反应中激活炎性因子。一系列动物试验证明ASA可显著抑制炎性反应和自身免疫性疾病,并确认ASA具有阻止器官移植中发生排异反应,器官移植常用免疫抑制剂环胞素与小剂量ASA合用.可减少环孢素的肾毒性,并降低肾移植的排斥反应。认为不管是择期手术或急诊手术,小剂量ASA致出血风险性较轻,因而不论是手术前或手术当天或手术后,服用ASA均可获得明显效益.都能降低大隐静脉堵塞发生率。
4 对脑血管病作用
中风是致美国人死亡第三杀手,也是我国致成人死亡的重要疾病。美国科学家在过去半个多世纪进行中风治疗85种药物的临床实践和评价分析中,认为仅有ASA和组织纤溶酶原激活剂两种有确切疗效。缺血性中风ASA 40-80 mg·d-1,使中风发生率下降25~3O%。2005年Ridker等在4万老年健康妇女以ASA 100mg隔天服1次作为卒中一级预防。随访l0年,结果使首次卒中发病率下降17%(其中缺血性卒中下降24%TIA下降22%),而出血性卒中发病率未上升。斑块急性破裂是心脑血管病死亡原因之一。ASA po 40~60min即可达到最大抗血小板聚集和有效阻止血栓形成.并增加斑块稳定性,是当前缺血卒中一、二、三级预防重要药物。FDA
推荐ASA 50~325 mg·d-1,可使重大CVE减少19%,使缺血卒中下降18%。在IST(国际脑卒中试验)入选19435例患者.均在卒中发生24h内po ASA 160 mg·d-1x28d与未服用ASA患者对比,结果出血卒中发生率分别为0.9%和0.8%(P>0.05),病死率分别为3.3%和3.9%(P>0.05),出院时致残率分别为30.5%和31.6%。尤其对急性缺血性卒中治疗,存在明显时间窗效应。应尽早进行ASA防治。除有ASA禁忌症外.不能用其它抗栓药物代替应立即po ASA 300mg mg·d-1,2-4周.然后用小剂量ASA 75—150mg·d进行二级预防,非心源性缺血性卒中或TIA以ASA二级预防CVE下降23% ,使心源性缺血卒中发生率下降l5% ,使卒中并发病下降16—20% ,使周围血管栓塞发生率下降19% 。
5 ASA抵抗(AR)
大量临床研究和EBM证实了ASA 是当今心脑血管病的一、二、三级最佳预防药物,但ASA和其它药物一样存在着适应症和非适应症。2003年美国有两千多万人用ASA进行MI、卒中等CVD防治,结果使MI、卒中和血管性死亡率下降25% ,使绝大部分(95%)受试者从ASA防治中获益匪浅.有5%人对ASA作用反应不明显,人们把这一现象称为“阿司匹林抵抗”并对AR机制进行探索有认为AR是ASA用量不足造成,但po ASA多种剂量(81、325、650、1300 mg·d-1 )均90d进行比较.结果表明ASA小剂量(81~325mg·d )CVE发生率为7%,而较大剂量ASACVE发生率为8.%,死亡率分别为5.4%和6.2%.但AR的发生与剂量无明显相关性.
ASA主要作用的靶点是COX一1基因(ASA对COX一1抑制作用是COX一2的170倍),曾认为COX一2基因过多表达而产生AR。但临床研究得到相反结果,2586例结肠、直肠息肉而无心血管病病史患者分为两组,A组使用COX一2抑制剂罗非昔布(洛)25 mg·d-1,B组使用安慰剂疗程18个月.结果A组CHF和肺水肿发病率明显上升,CVE发生率分别为1.5%和0.78%。说明用COX一2抑制剂用于CVD防治,不仅无益,反受其害。有认为AR是由于长期应用产生耐药性表现,但ASA临床研究表明,ASA对一些心脑血管病防治存在着时间窗和时间效应。既使用时间越早越好,使用期越长疗效越佳,收益越大。证明ASA对一些病长期治疗,对机体产生较好适应性。
结论:
研究AR 目的,在于了解AR产生原因.以便采取有效对策,以减少用药盲目性,提高用药合理性,如采用新的剂型,达到定时、定向、定位释药,提高用药靶向性,减少药物毒副作用,提高生物利用度。ASA通过一些药物联合治疗,以弥补ASA功能有限性,取长补短,使ASA在更大范围内为人类战胜疾病做出更大贡献。
 
摘自《药学与临床研究》2010


    摘自:SHKB